Механизм действия карбапенемов

Группа карбапенемов

Механизм действия карбапенемов

Карбапенемы (имипенем и меропенем) относятся к β-лактамам.

По сравнению с пенициллинами и цефалоспоринами, они более устойчивы к гидролизующему действию бактериальных β-лактамаз, в том числе БЛРС, и обладают более широким спектром активности.

Применяются при тяжелых инфекциях различной локализации, включая нозокомиальные, чаще как препараты резерва, но при угрожающих жизни инфекциях могут быть рассмотрены в качестве первоочередной эмпирической терапии.

Механизм действия

Карбапенемы оказывают мощное бактерицидное действие, обусловленное нарушением образования клеточной стенки бактерий. По сравнению с другими β-лактамами карбапенемы способны быстрее проникать через наружную мембрану грамотрицательных бактерий и, кроме того, оказывать в отношении них выраженный ПАЭ.

Спектр активности

Карбапенемы действуют на многие грамположительные, грамотрицательные и анаэробные микроорганизмы.

К карбапенемам чувствительны стафилококки (кроме MRSA), стрептококки, включая S.pneumoniae (по активности в отношении АРП карбапенемы уступают ванкомицину), гонококки, менингококки. Имипенем действует на E.faecalis.

Карбапенемы высокоактивны в отношении большинства грамотрицательных бактерий семейства Enterobacteriaceae (кишечная палочка, клебсиелла, протей, энтеробактер, цитробактер, ацинетобактер, морганелла), в том числе в отношении штаммов, резистентных к цефалоспоринам III-IV поколения и ингибиторозащищенным пенициллинам.

Несколько ниже активность в отношении протея, серрации, H.influenzae. Большинство штаммов P.aeruginosa изначально чувствительны, но в процессе применения карбапенемов отмечается нарастание резистентности. Так, по данным многоцентрового эпидемиологического исследования, проведенного в России в 1998-1999 гг.

, резистентность к имипенему нозокомиальных штаммов P.aeruginosa в ОРИТ составила 18,8%.

Карбапенемы относительно слабо действуют на B.cepacia, устойчивым является S.maltophilia.

Карбапенемы высокоактивны в отношении спорообразующих (кроме C.difficile) и неспорообразующих (включая B. fragilis) анаэробов.

Вторичная устойчивость микроорганизмов (кроме P.aeruginosa) к карбапенемам развивается редко. Для устойчивых возбудителей (кроме P.aeruginosa) характерна перекрестная резистентность к имипенему и меропенему.

Фармакокинетика

Карбапенемы применяются только парентерально. Хорошо распределяются в организме, создавая терапевтические концентрации во многих тканях и секретах.

При воспалении оболочек мозга проникают через ГЭБ, создавая концентрации в СМЖ, равные 15-20% уровня в плазме крови.

Карбапенемы не метаболизируются, выводятся преимущественно почками в неизмененном виде, поэтому при почечной недостаточности возможно значительное замедление их элиминации.

В связи с тем, что имипенем инактивируется в почечных канальцах ферментом дегидропептидазой I и при этом не создается терапевтических концентраций в моче, он используется в комбинации с циластатином, который является селективным ингибитором дегидропептидазы I.

При проведении гемодиализа карбапенемы и циластатин быстро удаляются из крови.

Нежелательные реакции

Аллергические реакции: сыпь, крапивница, отек Квинке, лихорадка, бронхоспазм, анафилактический шок.

Местные реакции: флебит, тромбофлебит.

ЖКТ: глоссит, гиперсаливация, тошнота, рвота, в редких случаях антибиотик-ассоциированная диарея, псевдомембранозный колит.

Меры помощи: при появлении тошноты или рвоты следует уменьшить скорость введения; при развитии диареи – применять каолин- или аттапульгитсодержащие антидиарейные препараты; при подозрении на псевдомембранозный колит – отмена карбапенемов, восстановление водно-электролитного баланса, при необходимости – назначение метронидазола или ванкомицина внутрь.

ЦНС: головокружение, нарушения сознания, тремор, судороги (как правило, только при использовании имипенема). Меры помощи: при развитии выраженного тремора или судорог необходимо уменьшить дозу имипенема или отменить его, в качестве противосудорожных препаратов следует использовать бензодиазепины (диазепам).

Другие: гипотензия (чаще при быстром внутривенном введении).

Показания

Тяжелые инфекции, преимущественно нозокомиальные, вызванные полирезистентной и смешанной микрофлорой:

инфекции НДП (пневмония, абсцесс легкого, эмпиема плевры);

осложненные инфекции МВП;

интраабдоминальные инфекции;

инфекции органов малого таза;

сепсис;

инфекции кожи и мягких тканей;

инфекции костей и суставов (только имипенем);

эндокардит (только имипенем).

Бактериальные инфекции у пациентов с нейтропенией.

Менингит (только меропенем).

Противопоказания

Аллергическая реакция на карбапенемы. Имипенем/циластатин нельзя применять также при аллергической реакции на циластатин.

Предупреждения

Аллергия. Аллергические реакции являются перекрестными ко всем карбапенемам, а у 50% пациентов возможна перекрестная аллергия с пенициллинами.

Нейротоксичность.

Имипенем (но не меропенем) проявляет конкурентный антагонизм с ГАМК, поэтому может оказывать дозозависимое стимулирующее действие на ЦНС, следствием которого являются тремор или судороги.

Риск судорог возрастает у пациентов с черепномозговой травмой, инсультом, эпилепсией, почечной недостаточностью и у людей пожилого возраста. Имипенем не применяется для лечения менингита.

Беременность. Клинические исследования безопасности карбапенемов при беременности не проводили. Их применение у беременных женщин допускается лишь в тех случаях, когда, по мнению врача, возможная польза от применения превышает потенциальный риск.

Кормление грудью. Карбапенемы проникают в грудное молоко в незначительных количествах, однако их применение у кормящих женщин нежелательно, за исключением случаев абсолютной необходимости.

Педиатрия. У новорожденных величина периода полувыведения имипенема и циластатина выше, чем у взрослых (1,5-2,5 ч и 4,0-8,5 ч соответственно). Эффективность и безопасность меропенема у детей до 3 мес не установлена, поэтому его нельзя использовать в этой возрастной группе.

Гериатрия. У пациентов старше 60-65 лет возрастает риск просудорожной активности имипенема, поэтому требуется соответствующий контроль.

Нарушение функции почек. Поскольку карбапенемы выводятся из организма почками, у пациентов с нарушением функции почек необходимо корригировать режимы дозирования (см. раздел «Применение АМП у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью»).

Нарушение функции печени. Дозы карбапенемов не требуют корректировки у пациентов с патологией печени, но при этом необходим соответствующий клинический и лабораторный контроль.

Изменения лабораторных показателей. Во время применения карбапенемов возможно временное повышение активности трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактатдегидрогеназы, а также увеличение содержания билирубина, мочевины, креатинина в сыворотке крови и, наоборот, уменьшение уровня гемоглобина и гематокрита.

Внутривенное введение. В/в введение имипенема необходимо проводить в виде медленной инфузии. Дозы 0,125-0,5 г должны вводиться в течение 20-30 мин, 0,75-1,0 г – в течение 40-60 мин.

При более быстром введении возрастает риск развития тошноты, рвоты, гипотензии, флебита, тромбофлебита. В случае появления тошноты следует уменьшить скорость введения.

Меропенем можно вводить как в виде инфузии, так и болюсно (в течение 5 мин).

Лекарственные взаимодействия

Карбапенемы нельзя применять в сочетании с другими β-лактамами (пенициллинами, цефалоспоринами или монобактамами) ввиду их антагонизма. Не рекомендуется смешивать карбапенемы в одном шприце или инфузионной системе с другими препаратами.

Информация для пациентов

Во время лечения необходимо информировать врача об изменениях самочувствия, появлении новых симптомов.

Таблица. Препараты группы карбапенемов.
Основные характеристики и особенности применения

МНН Лекформа ЛС Т½, ч* Режим дозирования Особенности ЛС
Имипенем/ циластатинПор. д/инф. 0,5 г во флак.Пор.д/в/м ин. 0,5 г во флак.1В/вВзрослые: 0,5-1,0 г каждые 6-8 ч (но не более 4,0 г/сут) Дети:до 3 мес: см. раздел «Применение АМП у детей»;старше 3 мес при массе тела: менее 40 кг – 15-25 мг/кг каждые 6 ч;более 40 кг – как у взрослых (но не более 2,0 г/сут)В/мВзрослые: 0,5-0,75 г каждые 12 чПо сравнению с меропенемом более активен в отношении грамположительных кокков, но менее активен в отношении грамотрицательных палочек.Имеет более широкие показания, но не применяется при менингите.
МеропенемПор. д/инф. 0,5 г; 1,0 гво флак.1В/вВзрослые: 0,5-1,0 г каждые 8 ч;при менингите 2,0 г каждые 8 ч Дети старше 3 мес: 10-20 мг/кг каждые 8 ч; при менингите, муковисцидозе – 40 мг/кг каждые 8 ч (но не более 6 г/сут)Отличия от имипенема:– более активен в отношении грамотрицательных бактерий; – менее активен в отношении стафилококков и стрептококков; – не инактивируется в почках;- не обладает просудорожной активностью;- реже вызывает тошноту и рвоту;- не применяется при инфекциях костей и суставов, бактериальном эндокардите;- не применяется у детей до 3 мес- можно вводить болюсно в течение 5 мин- нет в/м лекарственной формы

* При нормальной функции почек

Источник: http://www.antibiotic.ru/ab/030-32.shtml

Механизм действия карбапенемов

Механизм действия карбапенемов

Резистентность бактерий представляет собой серьезную проблему антибактериальной терапии и в этом плане может иметь тяжелые социальные по­следствия.

По сообщению агентства Рейтер, в 2004 году в США погибло около 70 тыс.

пациентов с нозокомиальными инфекциями, причем у половины из них инфекции были вызваны флорой, резистентной к антибиотикам, которые обычно применяются для лечения таких инфекций.

Опубликованы данные о более высокой летальности пациентов с инфекциями, вызванными резистентной флорой. Имеются сведения о дополнительных затратах системы здравоохранения, связанных с резистентностью нозокомиальной флоры, которые, по некоторым оценкам, составляют от 100 миллионов до 30 миллиардов долларов в год.

https://www..com/watch?v=ytdevru

Основными механизмами резистентности микроорганизмов являются продукция ферментов, которые инактивируют антибиотики; нарушение или изменение структуры рецепторов, с которыми необходимо связаться антибиотикам для подавления бактериального роста; снижение концентрации антибиотиков внутри бактерий, связанное с невозможностью их попадания внутрь бактериальных клеток из-за нарушения проницаемости внешней оболочки или активного выведения с помощью специальных насосов.

Резистентность к антибиотикам наблюдается повсеместно и имеет неблагоприятную тенденцию к повышению.

К настоящему времени, кроме резистентности к определенному препарату или группе препаратов, выделяют полирезистентные бактерии, т.е.

резистентные к основным группам антибактериальных препаратов (β-лактамам, аминогликозидам, фторхинолонам), и панрезистентные, против которых, согласно данным микробиологических исследований, не имеется активных антибиотиков.

История создания антибактериальных препаратов была непосредственно связана с решением определенных клинических задач: поиском препаратов с высокой природной активностью для подавления стрептококков (пенициллин, ампициллин), стафилококков (оксациллин), грамотрицательной флоры (аминогликозиды); преодолением побочных эффектов (аллергия к природным пенициллинам);

повышением пенетрации антибиотиков в ткани и клетки (макролиды, фторхинолоны). Однако применение антибиотиков привело к активации процессов защиты микрофлоры от них.

Поэтому при разработке препаратов, которые в настоящее время широко применяются в клинике, стала актуальной задача преодоления природной и приобретенной резистентности нозокомиальной флоры.

Наиболее яркими представителями этой относительно новой генерации препаратов являются карбапенемы.

Подобно пенициллинам и цефалоспоринам карбапенемы имеют природный источник. Первый карбапенем – тиенамицин является продуктом Streptomyces cattleya. Основной структурой тиенамицина и последующих карбапенемов, подобно пенициллинам, является пятичленное β-лактамное кольцо.

Химической особенностью карбапенемов, отличающей их от пенициллинов, является замена углерода азотом в 1-й позиции и наличие двойных связей между 2 и 3 атомами углерода, высокая устойчивость к гидролизу β-лактамного кольца в 6-й позиции и наличие тиогруппы во 2-й позиции пятичленного кольца.

Считается, что последнее из перечисленных отличий связано с повышенной антисинегнойной активностью карбапенемов.

Первый из карбапенемов – имипенем появился в клинической практике в 1986 году. Для повышения стабильности этого препарата против почечной дигидропептидазы-1 имипенем стали комбинировать с ингибитором этого фермента – циластатином, что существенно улучшило его фармакокинетику в почках.

Меропенем появился в клинической практике в 1996 году.

Основным химическим отличием от имипенема было наличие трансгидроксиэтильной группы в 6-м положении, которая определяла стабильность препарата к действию различных β-лактамаз, уникальность микробиологических и фармакологических характеристик.

Появление боковой диметилкарбамилпирролидинтио-группы во 2-м положении пятичленного кольца резко повысило активность препарата против Pseudomonas aeruginosa и других важнейших грамотрицательных бактерий.

Эртапенем стал третьим препаратом в линейке карбапенемов в 2001 году. Подобно меропенему, он стабилен к почечной дигидропептидазе-1 и различным β-лактамазам. Химическим отличием этого препарата стало замещение метильной группы остатком бензойной кислоты во 2-й позиции пятичленного кольца, что резко повысило его связывание с белками плазмы.

Этот показатель достигает 95 %, у имипенема – 20 % и 2 % – у меропенема. В результате этого увеличился период полувыведения препарата из плазмы, появилась возможность его введения 1 раз в сутки. Модификация химической структуры оказала негативное влияние на его активность в отношении неферментирующих грамотрицательных бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosa и Acinetobacter baumannii .

В 2010 году появился новый карбапенем – дорипенем. Его химическая структура напоминает меропенем и эртапенем, отличается наличием сульфаммониламинометилпирролидинтиогруппы во 2-й позиции пятичленного кольца. Это изменение привело к повышению активности против Staphylococcus aureus, при этом активность против грамположительной флоры существенно не изменилась по сравнению с меропенемом.

https://www..com/watch?v=ytpressru

Карбапенемы, как и другие β-лактамные антибиотики, являются бактерицидными ингибиторами синтеза клеточной стенки благодаря их связыванию с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ). ПСБ – это цитоплазматические белки клеточной стенки, завершающие синтез пептидогликана – скелета клеточной стенки. Карбапенемы связываются со всеми основными ПСБ грамотрицательных бактерий.

Основным отличием связывания с ПСБ карбапенемов и других β-лактамов является высокая аффинность к ПСБ-1а и -1b Pseudomonas aeruginosa и E.coli, что приводит к быстрому киллингу бактерий, увеличивает количество погибших бактерий. Среди карбапенемов, в свою очередь, имеются различия в аффинности к ПСБ-2 и -3 грамотрицательных бактерий.

Имипенем имеет большее сродство к ПСБ-2 по сравнению с ПСБ-3. Это приводит к тому, что до возникновения лизиса бактерии приобретают сферическую или эллипсовидную форму. Однако аффинность к ПСБ-2 и -3 Pseudomonas aeruginosa одинаковая. Аффинность меропенема и эртапенема к ПСБ-2 и -3 E.coli значительно выше, чем у имипенема.

Точно так же аффинность к ПСБ-2 Pseudomonas aeruginosa у меропенема выше, чем у имипенема, однако в отношении ПСБ-3 она выше в 3-10 раз. Аффинность к ПСБ-2, -3 у меропенема и дорипенема одинаковая. При этом имеются индивидуальные различия микробных штаммов в аффинности ПСБ к различным карбапенемам.

В большей степени зависят от кратности введения препаратов, чем от концентрации в крови, что отличает их от аминогликозидов и фторхинолонов, эффективность которых напрямую связана с концентрацией препарата в плазме. Максимальный бактерицидный эффект карбапенемов наблюдается при достижении концентрации в плазме, превышающей минимальную подавляющую концентрацию (МПК) в 4 раза.

Важнейшим фармакодинамическим показателем карбапенемов является отношение времени, когда концентрация препарата превышает МПК, ко времени между введениями препарата. Этот показатель выражается в процентах (T {amp}gt; МПК %). Теоретически идеально было бы поддерживать концентрацию карбапенема все 100 % интервала между введениями препарата.

Однако это не обязательно для достижения оптимального клинического результата. Более того, этот интервал является разным у различных β-лактамных антибиотиков. Для достижения бактериостатического эффекта антибиотика необходим показатель 30-40 % для пенициллинов и цефалоспоринов и 20 % – для карбапенемов.

Для достижения максимального бактерицидного эффекта необходимо достижение показателя 60-70 % для цефалоспоринов, 50 % – для пенициллинов и 40 % – для карбапенемов.

Несмотря на то что пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы убивают бактерии с помощью одного механизма, различия в показателях T {amp}gt; МПК отражают различия в быстроте киллинга, который наименее быстрый у цефалоспоринов и наиболее быстрый – у карбапенемов.

Молекулярными причинами различия этого процесса у цефалоспоринов и карбапенемов может быть различная аффинность этих препаратов к ПСБ-1а и -1b.

Другой важной характеристикой этих препаратов является продолжительность постантибиотического эффекта (ПАЭ). ПАЭ – это эффект препарата, который продолжается после его удаления из системы. Среди β-лактамов ПАЭ наиболее часто наблюдается у карбапенемов. ПАЭ имипенема против некоторых микробов, включая P.

aeruginosa, продолжается 1-4,6 часа. Необходимо отметить, что этот показатель может существенно варьировать среди штаммов, принадлежащих к одному роду. У меропенема ПАЭ подобен имипенему.

Продолжительность ПАЭ эртапенема в отношении грамположительных бактерий составляет 1,4-2,6 часа. У дорипенема ПАЭ против S.aureus, K.pneumoniae, E.coli и P.aeruginosa наблюдался около 2 часов, причем только в отношении штаммов S.

aureus и P.aeruginosa .

Карбапенемы имеют наиболее широкий спектр активности среди всех антибактериальных препаратов. Они активны против грамположительных и грамотрицательных микробов, включая аэробов и анаэробов. Показатель МПК50 позволяет оценить их природную активность и резистентность, по этому показателю они сходны с фторхинолонами и аминогликозидами.

У некоторых бактерий отсутствует природная чувствительность к карбапенемам, например у S.maltophila, B.cepacia, E.faecium и резистентных к метициллину стафилококков. Имеются определенные различия между карбапенемами по природной активности, что может быть связано с нарушением пенетрации препаратов через клеточную мембрану и активности эффлюксных насосов.

минимальная концентрация для дорипенема и меропенема составила 0,008 мкг/мл, для эртапенема – 0,06 мкг/мл, а для имипенема – 0,5 мкг/мл, поэтому у 3023 штаммов E.coli сравнение МПК90 оказалось возможным только при указанных выше показателях. Тем не менее имеются данные прямого сравнения МПК дорипенема, меропенема и имипенема в отношении энтеробактерий, P.

aeruginosa, Haemophylus influenza и Bordetella pertussis, которые указывают на их сходную природную активность по показателю МПК50, который был аналогичным или отличался на одно-двукратное разведение.

Только в отношении Proteus mirabilis активность меропенема была в 4 раза выше, чем активность дорипенема, и оба препарата оказались достоверно активнее имипенема, эти же тенденции сохранились и в отношении МПК90.

https://www..com/watch?v=ytpolicyandsafetyru

Все три препарата оказались одинаково активными против чувствительных и резистентных к пенициллину S.pneumoniae. Резистентность, связанная с модификацией пенициллинсвязывающих белков, оказывала достоверное влияние на активность карбапенемов: МПК50 и МПК90 резистентных к пенициллину штаммов оказались в 32-64 раза выше, чем у чувствительных, при этом МПК90 оставалась ниже 1 мкг/мл.

Дорипенем имел сходную с имипенемом активность против S.aureus и E.faecalis.

Против чувствительных к цефтазидиму энтеробактерий, которые не продуцировали β-лактамаз расширенного спектра (БЛРС), активность эртапенема, меропенема и дорипенема была равной и превосходила таковую имипенема.

Однако активность эртапенема была существенно ниже против неферментирующей грамотрицательной флоры (P.aeruginosa, A.baumannii) .

Прописывание описываемых лекарственных средств оправдано в следующих случаях:

  1. Терапия подбирается на основе клинических симптомов, т.е. без определения возбудителя. Это актуально при активно протекающих недугах, например, менингите – человек может умереть буквально за пару часов, поэтому времени на сложные мероприятия нет.
  2. У инфекции не один, а несколько источников.
  3. Микроорганизм, являющийся причиной заболевания, невосприимчив к антибиотикам узкого спектра действия.
  4. Проводится комплекс профилактических мер после операции.

Рассматриваемые нами лекарственные средства можно разделить на несколько групп (с наименованиями):

  • пенициллины – Ампициллин, Амоксициллин, Тикарциллин;
  • тетрациклины – к ним относится препарат с одноименным названием;
  • фторхинолоны – Ципрофлоксацин, Левофлоксатин, Моксифлоксацин; Гатифлоксацин;
  • аминогликозиды – Стрептомицин;
  • амфениколы – Левомицетин;
  • карбапенемы — Имипенем, Меропенем, Эртапенем.

https://www..com/watch?v=ytadvertiseru

Это основной список.

  • пенициллины – Ампициллин, Амоксициллин, Тикарциллин;
  • тетрациклины – к ним относится препарат с одноименным названием;
  • фторхинолоны – Ципрофлоксацин, Левофлоксатин, Моксифлоксацин; Гатифлоксацин;
  • аминогликозиды – Стрептомицин;
  • амфениколы – Левомицетин;
  • карбапенемы – Имипенем, Меропенем, Эртапенем.

Источник: https://recastauto.ru/mekhanizm-deystviya-karbapenemov/

Поделиться:
Нет комментариев

    Добавить комментарий

    Ваш e-mail не будет опубликован. Все поля обязательны для заполнения.